Professor Klon (Aznil Nawawi) telah kembali. Kali ini bukan sahaja untuk menjadi Presiden Bandar Metrofulus, malah untuk menguasai bekalan air dunia melalui rancangan "Planet Hitam". Apabila planet biru kita hanya tinggal 72 jam sebelum menjadi hitam, Cicakman (Saiful Apek) datang menyelamat.

Namun Cicakman harus berhadapan dengan musuh-musuh lama; Ginger Boys, yang kembali menjadi lebih berkuasa dalam bentuk spiritual sebagai Ginger Ghosts (Adlin Aman Ramlie & AC Mizal). Tambahan lagi, Profesor Klon telah mengupah seorang pembunuh; Rrama (Tamara Bleszynski), seorang pembunuh rahsia yang mencapai kepuasan dengan membunuh seolah ia sebuah persembahan seni yang tulen. Apabila keadaan menjadi semakin buruk, seorang adiwira juga memerlukan pertolongan. Tetapi pertolongan muncul dalam bentuk yang tidak diduga, termasuk Danny (Yusry Abd Halim), kawan baiknya, seorang pakar feng shui hebat (Louisa Chong), dan pihak yang tidak terduga.

Selain tanggungjawabnya menyelamatkan bumi, Cicakman mempunyai dilema peribadi untuk membezakan Hairi dan Cicakman. Dia perlu menyelesaikan perasaan peribadinya terhadap Tania (Fasha Sandha), yang sedang mencari identiti sebenar Cicakman dan dia juga perlu memilih untuk mengorbankan nyawa sendiri atau menyelamatkan Iman (Sharifah Amani), adik perempuan Danny yang buta.